Đột phá mới từ chữa ung thư não bằng xạ khuẩn biển

Sức mạnh trị ung thư của xạ khuẩn biển

Con tàu ROV Hercules đang điềm tĩnh lượn qua vùng nước tối của Thái Bình Dương. Hoa tiêu lái tàu Hercules, Jessica Sandoval, nhận điều động từ tàu mẹ Nautilus, một chiếc tàu nghiên cứu được vận hành bởi Quỹ thám hiểm đại dương (OET) đang trôi ở cách đó 560 m. Ông Paul Jensen, một nhà khoa học từ Viện Hải dương học Scripps (Đại học California San Diego) đang để tâm tới những thứ nhỏ nhoi khi nhìn qua vai bà Sandoval vào ngày 30-10-2020.

Những lớp trầm tích phủ trắng đáy đại dương và các động vật không xương sống bám trên bề mặt địa hình lại chứa vô số những sinh vật không thể nhìn thấy bằng mắt thường bao gồm cả vi khuẩn biển. Tuy nhỏ bé nhưng vi khuẩn biển đóng vai trò tái chế chất dinh dưỡng trong đại dương và cung cấp thức ăn cho các cơ chế sinh vật khác. Nhiều loài vi khuẩn biển còn tạo ra hóa chất để tự vệ chống lại kẻ săn mồi và vi sinh vật gây bệnh. 

Do cơ chế thu hút, phát hiện và tiêu diệt các vi khuẩn khác nên một số loài vi khuẩn biển cũng hữu ích cho con người như tạo ra thuốc chống khối u mạnh, kháng sinh, kháng virus và các loại thuốc khác. Ông Paul Jensen đã khám phá ra hàng tá các phân tử hữu ích tại những vùng biển nông thông qua tàu ROV Hercules khi thu thập mẫu tại độ sâu 2000 m dưới mặt biển. Vì vi khuẩn biển sâu thường xuyên phải thích ứng môi trường nên các hợp chất do chúng tạo ra thường rất độc đáo.

Đã có hơn 60% các hợp chất hoạt tính được tìm thấy trong các loài vi khuẩn cho đến nay và gần 3/4 trong số đó đã đến từ một lớp vi khuẩn duy nhất: Actinomycete (xạ khuẩn). Từ thập niên 1930 đến thập niên 1970 thường được coi là thời kỳ hoàng kim của kháng sinh, các nhà khoa học đã tìm ra vô số các loại thuốc mới có nguồn gốc từ xạ khuẩn sống trong đất bao gồm Tetracycline trị bệnh viêm phổi, Erythromycin trị các chứng nhiễm trùng tai và phần lớn các loại kháng sinh mà chúng ta đang có ngày hôm nay. Họ cũng phân lập các hợp chất xạ khuẩn đầu tiên có các đặc tính kháng u và tạo ra nhiều loại thuốc dùng để trị bệnh bạch cầu, ung thư hạch và một số loại ung thư khác. Tuy nhiên, sang thập niên 1980 khi mà nguồn cung hợp chất mới đang cạn kiệt thì các hãng dược phẩm bắt đầu đổ mắt tìm ra các loại xạ khuẩn mới.

Năm 1988, Paul Jensen khi đó đang là một kỹ thuật viên phòng thí nghiệm trẻ tuổi đã đồng hành cùng cộng sự là William Fenical, một nhà hóa học của Viện Scripps, cùng tập trung tìm kiếm các loại thuốc trong thiên nhiên. Tháng 6-1989, bộ đôi Fenical-Jensen đã đến vùng biển Bahamas để tiến hành thu thập các mẫu trầm tích đáy biển từ 15 địa điểm khác nhau tại độ sâu 33m.

Trở lại phòng thí nghiệm khi tiến hành nuôi các mẫu, 2 nhà khoa học cùng tìm thấy 289 đàn xạ khuẩn riêng biệt. Trong số các vi khuẩn, hai ông đã phát hiện một chi mới của loài khuẩn Salinispora chưa từng được nhìn thấy trên đất liền. Họ cũng tìm thấy loài khuẩn Salinispora chỉ sống trong nước mặn.

Khi làm việc với nhóm đồng nghiệp, cuối cùng ông Jensen đã xác định có 2 loài khuẩn Salinispora trong các mẫu vật Bahamas, cả hai đều tạo ra những hợp chất hoạt tính độc đáo.

Một trong số đó là loài khuẩn S. tropica đã tạo ra một phân tử làm thay đổi hoàn toàn nghề nghiệp của hai ông. Khi ông Fenical thử nghiệm nó với một dòng tế bào ung thư ruột kết bất trị ở người thì hợp chất đã làm nên kết quả mỹ mãn. Tại Viện Ung thư quốc gia Mỹ (NCI), khi tiến hành xét nghiệm hợp chất mới với 60 tế bào ung thư khác nhau, kết quả thật bất ngờ: Hợp chất mà hai ông đặt tên là Salinosporamide A đã chống lại một số dòng ung thư, còn những dòng khác thì không.

Ông Paul Jansen giải thích: “Hình như nó có sự chọn lọc bởi vì nếu nó giết sạch mọi tế bào ung thư  thì đồng nghĩa cũng sẽ “thanh toán” luôn mọi tế bào phi ung thư”. Có vẻ như hai ông đã nhắm đến một loại thuốc mới trong tầm tay: một hợp chất có thể nhắm mục tiêu khối u mà không giết người mang nó.

Cuộc hành trình của các loại thuốc từ biển cả 

Trong khuôn viên của Viện Hải dương học Scripps có sự hiện diện của Johanna Gutleben, một nghiên cứu sinh sau tiến sĩ được giao nhiệm vụ tách chiết ADN. Là người gốc Áo đã dọn đến San Diego vào tháng 11-2020, vì đại dịch COVID-19 mà Gutleben vẫn chưa gặp ông Jensen nhưng bà đã làm quen tốt với các giao thức của ông. Tại Viện Scripps có một tòa nhà nhỏ được dùng làm phòng thí nghiệm.

Gutleben lôi ra một cái thùng nhựa có chứa một mẫu san hô bong bóng màu hồng (Paragorgia arborea) cùng một miếng bọt biển mà cho đến nay các nhà khoa học vẫn chưa xác định được nó là gì. Trở lại phương pháp nghiên cứu của ông Paul Jensen cùng các công cụ đã làm đổi thay hoạt động nghiên cứu của ông kể từ lần đến Bahamas. Lần đầu khi nghiên cứu với khuẩn Salinispora, ông đã tiến hành các kỹ thuật nuôi cấy nhằm cô lập các chủng và quan sát những hợp chất hoạt tính của chúng. 

Năm 2001, một nhóm các nhà khoa học Nhật Bản đã giải mã bộ gene của vi khuẩn Streptomyces và khám phá ra rằng nó chứa nhiều hợp chất hơn thứ mà họ biết từ các nghiên cứu nuôi cấy. Thông qua giải mã bộ gene đã cho phép các nhà khoa học dự báo cả loại phân tử mà sinh vật có thể tạo ra cùng các con đường mà những hợp chất này sẽ hoạt động ngay trong tế bào, thông tin này sẽ rất hữu ích cho công tác nuôi cấy trong tương lai.

Cũng ngay trong năm 2001, ông Paul Jensen và các đồng nghiệp đã giải trình tự bộ gene khuẩn S. tropica và tìm thấy gần 10% ADN của nó (tỷ lệ phần trăm lớn nhất được biết đến từ các loài) sản sinh ra 17 hợp chất hoạt tính mà phần lớn lại không được tiết lộ thông qua nuôi cấy. Ngày hôm nay, ông Jensen, bà Gutleben, cùng các thành viên khác trong nhóm thậm chí còn tạo ra nhiều công cụ hơn để lần ra thêm các phân tử. Họ có thể khai thác tất cả các phân tử trong cùng những mẫu đó nhằm tìm ra những cấu trúc hóa học phù hợp với các hướng dẫn lắp ráp trong những cụm gene.

Kể từ phát hiện ban đầu về chất ức chế Salinosporamide A, các nhà khoa học ở Viện Scripps đã tìm thấy hơn 100 hợp chất hoạt tính. Khi thời kỳ hoàng kim của sản xuất kháng sinh bắt đầu suy yếu trong thập niên 1970 thì những chương trình phát triển thuốc có nguồn gốc tự nhiên cũng khô héo theo. Được thúc đẩy bởi niềm tin rằng các nguồn vi khuẩn đang bị khai thác quá mức, phần lớn các hãng dược phẩm dần chuyển hướng sang tạo ra các hợp chất tổng hợp. Tại thời điểm hai ông Fenical và Jensen nhìn thấy cách thức hoạt động của hợp chất Salinosporamide A chống lại các dòng ung thư của NCI thì những sản phẩm tự nhiên đã không còn được ưa chuộng, đến mức nhiều nhà khoa học đã không thể thuyết phục việc thành lập công ty để phát triển hợp chất. Cuối cùng, đến năm 1998, hai ông mới dảm bảo được nguồn tài chính để tự thành lập công ty của riêng mình: Nereus Pharmaceuticals (viết tắt NP).

Ở NP, các nhà khoa học đã đưa hợp chất Salinosporamide A thông qua các bước tiêu chuẩn hóa của nó. Họ biết rằng hợp chất này hoạt động bằng cách nhắm mục tiêu vào Proteasome của tế bào (một dạng thùng xử lý rác có chức năng nhai các protein đã qua sử dụng) phòng ngừa nó hoạt động, cuối cùng làm tắc nghẽn và giết chết tế bào. Các nhà khoa học thừa nhận rằng đây là con đường quan trọng để tiêu diệt chứng ung thư tủy xương (hay chứng u tủy), vì thế Công ty NP đã tập trung diệt căn bệnh này.

Đến năm 2007, họ sử dụng Salinosporamide A (còn gọi là Marizomib) để thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 đối với các bệnh nhân mắc đa u tủy. Cách hoạt động của NP đã thu hút sự chú ý của Daniela Bota (sinh viên Khoa Ung thư thần kinh tại Đại học Duke ở Bắc Carolina), khi cô tham dự hội nghị hằng năm của Hiệp hội Nghiên cứu ung thư Mỹ (AACR). Bota đang tìm kiếm các phương pháp để trị u nguyên bào thần kinh đệm tiềm năng và thuốc Marizomib đã khiến cô bị mê hoặc.

Dù đã có những thành công trong tiêu diệt đa tế bào u tủy nhưng nhiều bệnh nhân trải qua lâm sàng đã báo cáo về những tác dụng phụ thần kinh tạm thời bao gồm hoa mắt và suy giảm khả năng nói. Trong vòng vài năm nghiên cứu của Bota về tế bào gốc u nguyên bào thần kinh đệm đã thuyết phục cô tập trung vào việc ức chế Proteasome như là một chiến lược hứa hẹn cho việc nhắm các khối u của chứng bệnh này.

Nhưng, trở ngại ở đây là không có chất ức chế Proteasome nào sẵn có, có thể vượt qua hàng rào máu não để ứng chế u nguyên bào thần kinh đệm khi chúng lớn lên. Và Bota liền sau đó suy nghĩ đến công trình khoa học của Công ty NP, cô gọi cho công ty và đề xuất một nỗ lực chung thử nghiệm Marizomib trên u nguyên bào thần kinh đệm. Tới năm 2012, do thiếu hụt tài chính nên NP đã bị bán cho Tập đoàn Triphase (gọi tắt là Triphase). Năm 2016, marizomib đạt được tiến bộ trong giai đoạn 2 thử nghiệm lâm sàng và hãng dược Celgene Corporation đã mua thuốc của Triphase.